Поговорим о ноцебо . В случае эффекта плацебо ситуация кажется в меру ясной. Немного упрощая, можно сказать, что речь идет о том, что пациент, глотая таблетку сахара, имеет надежду на то, что благодаря этому у него перестанет болеть голова, и боль отступает.

Однако что же случится, если пациент активизирует в себе не позитивные, а негативные ожидания? Убежденный врачом или семьей, он, в конце концов, глотает таблетку, не обязательно из сахара (поскольку мы уже знаем, что плацебо может быть также фармакологически активным веществом), но думает, что таблетка эта ему скорее навредит, чем поможет.

Или, если его состояние улучшится, то мы и далее будем иметь дело с эффектом плацебо, или нет? А если состояние пациента ухудшится?

Как пишет Хелен Пилчер, у некого Сэма Шумэна диагностировали рак печени, и ему оставался примерно месяц жизни. Об этом диагнозе ему сказал врач.

Пациент действительно через месяц умер. Но вскрытие показало, что произошла катастрофическая ошибка. Печень Шумэна была в отличном состоянии, в других частях его организма также не было обнаружено никаких новообразований.

Остался бы пациент жив, если бы не приговор, который он услышал от своего врача? Со всей уверенностью утверждать нельзя, но выглядит это весьма правдоподобно.

В психологической и медицинской литературе время от времени появляется термин «ноцебо ». Он имеет латинское происхождение, а в дословном переводе означает «буду вредить ».

Как подчеркивает Бомбель, в литературе по этому вопросу продолжаются ожесточенные (часто бесплодные) споры на тему значения термина «ноцебо » и его отношения к «плацебо ». Роберт А. Хан предлагает простую таксономию, возникшую на стыке ожиданий пациента к применяемой терапии или другого воздействия и результата этих воздействий.

Эффект ноцебо и эффект плацебо

Эффект плацебо и эффект ноцебо . С первым мы имеем дело в случае позитивных ожиданий пациента и полезного результата терапии, со вторым – когда как ожидания, так и результаты являются негативными.

Хан принимает во внимание и две другие возможности. В отношении позитивных ожиданий, но негативных результатов он употребляет термин «побочный эффект плацебо», а для ситуации противоположной, т.е. негативных ожиданий, но позитивных результатов, он резервирует определение «побочный эффект ноцебо».

Следовательно, мы видим, что ключевыми для этого исследователя являются ожидания, которые формулирует субъект. Такой подход кажется удобным и логичным. Однако следует подчеркнуть, что это не соответствует первоначальному подходу к «ноцебо», где упор был сделан на результаты: если они были негативными, то этого оказывалось достаточно, чтобы говорить об эффекте ноцебо .

Предложение Хана приводит также к иного рода проблемам. Этот исследователь как бы имплицитно принимает, что эффектом плацебо могут быть только четыре положения вещей: эффекты плацебо и ноцебо, а также их побочные эффекты.

В то же время, во-первых, может иметь место отсутствие каких-либо эффектов, а во-вторых, эффекты могут быть разными. Эту первую ситуацию дополнительно усложняет тот факт, что относительно легко о появлении такого положения вещей можно говорить тогда, когда по отношению к пациенту не было совершено никаких активных терапевтических действий. Если же по отношению к нему была проведена активная терапия, то это не будет так уж просто.

Соответственно, сложно четко отделить активные воздействия от плацебо. Другие проблемы порождает ситуация, при которой пациент формулирует негативные ожидания, а никаких изменений не происходит. Достаточно ли этого, чтобы говорить о побочном эффекте ноцебо, или же нет?

По отношению ко второму вопросу следует отметить, что люди могут оценивать свое состояние, принимая во внимание много разных параметров, из которых одни могут улучшаться, другие – ухудшаться, а третьи – оставаться без изменений. Следовательно, результатом плацебо может быть одновременно и эффект плацебо, и эффект ноцебо (например, у пациента перестала болеть голова, но начали неметь ладони), а также – если использовать терминологию Хана – побочные эффекты плацебо и ноцебо .

Но кажется, что лучше вернуться к изначальному пониманию «ноцебо» как такого эффекта плацебо, который проявляется в виде негативных изменений в состоянии субъекта. Отход от категории ожиданий в понимании плацебо еще более оправдан в связи с тем, что ожидания являются лишь одним из возможных механизмов плацебо. Читателю, проявившему больший интерес к проблематике точного определения понятий «ноцебо» и «эффект ноцебо» , предлагаю прочитать статью Пшемыслава Бомбеля, посвященную именно этому вопросу.

С нашей точки зрения, проблема в том, что хотя исследователи посвятили относительно много времени на написание работ, посвященных самому понятию ноцебо, совсем мало эмпирических исследований касается того, что кажется самым главным: ситуаций, при которых появляется эффект ноцебо .

Известно, что появляется он часто. В зависимости от того, принимается ли во внимание факт спонтанных заявлений участников о негативных состояниях организма, или же их просят указать, какое из представленных им негативных состояний они ощущают, показатели эти колеблются между 19% и 71%10.

Броди, ссылаясь на Хонзака, Хорацковую и Кулика с 1972 г., утверждает, что эффект ноцебо чаще всего касается таких проявлений, как сонливость, головные боли, сердцебиение и слабость с присущим ей снижением кровяного давления, повышенной раздраженностью, бессонницей и диареей. При этом неясно, почему именно такие симптомы являются самыми частыми.

Иногда ноцебо носит весьма оригинальный характер. Вольф и Пинеки описали, например, случай мужчины, у которого в ответ на принятие плацебо (лактозу) неоднократно появлялись высыпания на коже. В исследованиях, посвященных контрацептивам для перорального приема, в свою очередь, утверждается, что прием плацебо в условиях двойной слепой пробы часто (у менее чем 1/3 испытуемых) приводил к повышенной нервозности, усилению менструальных болей и снижению полового влечения. Как крайний случай проявления эффекта ноцебо, некоторые исследователи указывают вуду смерть.

По Лунду, эффект ноцебо, равно как и побочные эффекты терапии, зависит не столько от самого терапевтического лечения, сколько от предшествующего опыта пациента, на основании которого он и формирует специфические ожидания от эффектов этой терапии. Однако более новые (недавние) исследования показывают, что у женщин ноцебо действительно появляется в результате процессов обусловливания, у мужчин же – как результат негативных ожиданий. В обоих случаях неврологическая основа эффекта ноцебо является одинаковой: снижение уровня дофамина и опиоидов, что объясняло бы причину того, что ноцебо очень часто ассоциируют с усилением ощущения боли.

Плацебо и люди

Может казаться вполне очевидным, что есть люди, восприимчивые к эффекту плацебо, и такие, на которых плацебо не действует вовсе. Следовательно, нет ничего странного в том, что почти с самого начала исследований эффекта плацебо предпринимались попытки установить связь между личностью участников, которым давали фармакологически неактивные вещества, и действием этих веществ. Хотя это может казаться неправдоподобным, но к настоящему времени не удалось определить какой-либо личностный фактор, позволяющий эффективно прогнозировать (предвидеть) реакцию участников исследований на плацебо.

Стимулом для появления интереса исследователей к этой проблематике послужила работа Джелинка. Он утверждал, что страдающие хроническими головными болями люди демонстрировали неизменно постоянный способ реагирования на плацебо. На некоторых людей оно неоднократно действовало как прекрасный анальгетик, в отношении других оно никогда не было эффективным.

Такие результаты могли однозначно указывать на существование индивидуализированной восприимчивости к действию плацебо, и вдохновили исследователей на то, чтобы установить личностные свойства (черты) или свойства темперамента, связанные с этой податливостью (восприимчивостью). Первые эмпирические исследования этого вопроса казались многообещающими.

Ласанья и его коллеги отмечали, что люди, в отношении которых терапия плацебо оказалась эффективной, были более эмоционально незрелыми,более сконцентрированными на своих внутренних недомоганиях, более религиозными и имели более высокий уровень страха, чем те, для которых такая терапия не была эффективна.

Также исследовали связь между диспозиционной склонностью к тому, чтобы реагировать на плацебо с оптимизмом, и восприимчивостью к плацебо. Действительно, если предположить, что у истоков эффекта плацебо лежит генерирование позитивных ожиданий, то такие когнитивные прогнозы должны быть особо присущи для оптимистов. Однако эмпирические исследования не дают однозначных доказательств существования связи между диспозиционным оптимизмом и эффективностью плацебо предполагая только, что оптимизм играет роль лишь в специфических случаях.

В собственных исследованиях я старалась идентифицировать личностные факторы, которые могли способствовать появлению эффекта плацебо. В них участвовали студенты из Вроцлава и Ополе.

Сначала они проходили целый ряд личностных тестов: опросник F, измеряющий авторитаризм; тест TES, измеряющий эгоцентризм; шкала религиозности, разработанная Пренжином; тест- опросник Спилбергера, измеряющий страх как черту.

Дополнительно участники отвечали на вопрос о том, как часто они обращаются к фармакологическим средствам в случае ощущения какого-либо недомогания или болезни. Потом студентов разделили случайным образом на две группы, неравные по количеству. Большинство из них было подвергнуто терапии с использованием плацебо – им дали по 7 таблеток с рекомендацией употреблять по одной ежедневно.

Препарат (в действительности состоящий из сахара) был представлен как безопасный для здоровья и состоящий из совершенно натуральных компонентов. Его действие должно было заключаться в улучшении настроения и увеличении интеллектуальных способностей, с особым акцентом на процессах памяти и концентрации внимания. Предполагалось также, что препарат снижает вероятность головных болей в виде приступов, облегчает состояние усталости и истощенности. Остальные участники оказались в контрольной группе, по отношению к которой не предпринимали никаких действий.

По истечению недели (т.е. по окончанию терапии в экспериментальной группе) все участники заполняли специальные анкеты, в которых описывали свое состояние во время последней недели и в данный момент. Оказалось, что представители экспериментальной группы отмечали гораздо лучшее состояние как во время терапии, так и по ее окончанию, чем участники контрольной группы.

Это свидетельствует о появлении эффекта плацебо. В сфере личностных факторов как модификаторов силы позитивной реакции на плацебо не было выявлено ни одного статистически значимого эффекта. Также склонность к употреблению лекарств в условиях ощущения дискомфорта не дифференциировала (не влияла) заявленного участниками самочувствия.

С определенной частью самоиронии, могу сказать, что мои исследования хорошо вписались в череду неудач исследователей во всем мире. Ведь в действительности до сих пор не удалось идентифицировать ни одного личностного фактора, который позволял бы хорошо прогнозировать реакцию участников в интересующей нас сфере.

Это странно еще и потому, что тестировали роль таких различных переменных, как (среди прочих) самооценка, локус контроля, невротизм, уровень концентрации на себе или авторитарность. Тестировали также роль склонности ко лжи (использовали шкалу лжи по опроснику Айзенка), исходя из суждения о том, что люди склонны представлять себя в преувеличенно позитивном свете, им недостает взгляда внутрь себя.

Такие люди, как считалось38, должны быть особо податливыми действию плацебо. Однако оказалось, что ожидаемый эффект не только не появился: была получена (слабая) обратная зависимость. Немного более восприимчивыми к плацебо оказались те испытуемые, которые достигали более низких результатов по шкале лжи.

Открытие личностного фактора (или также факторов), связанного с восприимчивостью к плацебо, имело бы огромное практическое значение. Это позволило бы описать, для каких пациентов, страдающих соматическими недомоганиями, могла бы быть эффективной таблетка, состоящая из сахарной пудры, или стакан немного окрашенной и чуть-чуть подсоленной дистиллированной воды.

Определенные надежды в этой области можно связывать с факторами, не принадлежащими к наиболее часто исследуемым личностным качествам. Я имею в виду, например, внушаемость (а следовательно, степень податливости на внушающие сообщения других людей). Существуют доказательства того, что это качество связано, например, с перцептивными ощущениями или с убежденностью в точном запоминании определенных событий.

Гипотетически можно утверждать, что внушаемость пациента связана с податливостью эффекту плацебо в условиях, при которых врач или терапевт умело переубеждает его в высокой эффективности какого-либо лекарства или другого терапевтического воздействия. Происходит ли так в действительности, спрогнозировать могут только будущие эмпирические исследования.

На данный момент известно, что фактор, увеличивающий шансы на появление эффекта плацебо – это эмоциональное состояние пациента. Существуют довольно убедительные данные о том, что этот эффект становится более вероятным, когда пациент ощущает сильный страх или беспокойство, чем когда пациент спокоен. Эту зависимость обычно объясняют тем, что явная редукция страха (а ведь она возможна главным образом у пациентов, испытывающих тревогу) способствует появлению позитивных ожиданий, которые, в свою очередь, могут привести к высвобождению эндогенных опиатов.

Публикуется по: Б. Долинская. Плацебо. Почему действует то, что не действует?

Что мы имеем в виду, когда говорим о «плацебо»? Скорее всего, вы уже сталкивались с этим термином при прочтении статей об исследованиях, где плацебо использовалось для подтверждения эффективности исследуемого препарата.

Можно сказать, что плацебо — это такая «пустышка», вследствие приема которой может наблюдаться определенный положительный эффект, и если он оказывается аналогичен эффекту от применения какого-либо препарата, то эффективность этого лекарственного вещества считается нулевой. Но каким образом в различных исследованиях достигается сам эффект плацебо? Как он работает, на чем основан механизм его применения, действует ли системно, либо же оказывает влияние лишь на отдельные функции?

Для того, чтобы ответить на заданные выше вопросы, необходимо принять во внимание еще одно явление — эффект ноцебо, противоположный плацебо. С данным понятием можно столкнуться крайне редко, и в исследованиях, целью которых не ставится изучение данного явления, оно обычно игнорируется

Плацебо подразумевает под собой не только прием какого-либо вещества, оказывающего терапевтическое действие без соответствующего фармакологического субстрата. На развитие эффекта плацебо влияют также и социальные взаимодействия, такие как отношения между доктором и пациентом (убеждение последнего в благоприятном исходе лечения).

К эффектам плацебо ошибочно приписывают, например, спонтанную ремиссию хронического заболевания; прошедшее со временем «чувство дискомфорта», которое приносило тревогу и субъективно воспринималось пациентом как патология.

Кроме того, имеется человеческий фактор, выраженный в предвзятости исследователя, совершении ошибок в проведении эксперимента, касающегося сравнения эффективности препарата или методики с эффектом плацебо.

В основе формирования эффекта плацебо/ноцебо лежат следующие механизмы:

1. Ожидание эффекта от приема лекарства пациентом:

• Позитивное/негативное ожидание: вызывает снижение или повышение уровня тревожности;
• Ожидание позитивного разрешения болезни: активация «системы вознаграждения».

2. Обучение — закрепление эффекта на фоне полученного опыта (не обязательно личного, возможно внушаемого извне).

Оба эти механизма не являются взаимоисключающими, а, наоборот, дополняют и потенцируют друг друга. Феномен плацебо и ноцебо наиболее часто ярко проявляется при следующих состояниях:

1. Субъективная симптоматика, сопровождающая различные заболевания и патологии и проявляющаяся нарушениями психоэмоциональной сферы, такими как:

• повышенная тревожность, раздражительность;
  периодически возникающее чувство дискомфорта, и т. д.

2. Психические расстройства (например, депрессия);

3. Боль: острая, хроническая (включая КРБС);

4. Экстрапирамидные расстройства (болезнь Паркинсона, хорея различного генеза): эффекты плацебо/ноцебо возникают вследствие дисрегуляции дофаминергической системы, происходящей при этих заболеваниях;

5. Заболевания иммунной и эндокринной систем.

ББоль

Около 40-50 % населения земного шара испытывают хронические боли различной локализации и степени интенсивности. Характеристика этих болей зависит от их первичной этиологии (пускового фактора), а также индивидуальных особенностей, таких как возраст пациента, его профессия и т.д.

Около 10 % перенесенных случаев острой боли «хронизируются». В принципе, острая боль не является патологической сама по себе (за исключением некоторых случаев, например, боли при травматическом шоке), хотя она и приносит человеку физиологические страдания. У боли, обусловленной ноцицептивным компонентом, выделяют свои функции — защитную и репаративную.

В то же время хроническая боль лишена этих положительных эффектов, характеризующих боль острую. Это — дезадаптивное явление, при котором возникшая хроническая боль перестает быть симптомом, а становится самим заболеванием.

Также важно то, что зачастую один и тот же триггер может вызывать появление боли через разные биохимические пути, и это определяет необходимость выбора терапии в зависимости от биохимического профиля боли, а не ее первичной этиологии.

На возникновение, проведение и восприятие болевых сигналов определенным образом влияет ЦНС, и ее модулирующий эффект играет важную роль как в анальгезии, так и в процессе хронизации боли. Выраженность болевой симптоматики и возникновение хронизации боли определяются в том числе и множеством субъективных и ситуационных факторов, таких как уровень тревожности и страха, недостаток сна, социальное поведение и др. Далее в тексте будут приведены доказательства влияния субъективных параметров на восприятие боли, а также возможности воздействия на них.

ННейробиологические аспекты плацебо и ноцебо в анальгезии

Плацебо и ноцебо проявляют антагонизм друг к другу, изменяя активность различных внутренних систем организма. Одной из них является опиоидная система .

Индуцированная активацией плацебо анальгезия подавляется антагонистом опиоидных μ-рецепторов налоксоном . В противоположность этому, антагонист холецистокининовых рецепторов (ХЦКр) проглумид активирует плацебо-индуцированную опиоидную гипоалгезию (при этом эффект плацебо подавляется агонистом ХЦК-2р пентагастрином ).

Тем не менее, эксперименты на мышах с инъекцией холецистокинина в ростральную вентромедиальную часть спинного мозга и следующую за этим гипералгезию связывают с многократным повышением при этом продукции PGE2 (простагландина E2) и 5-HT (5-гидрокситриптамина) (подавление синтеза PGE2/5-HT значительно снижает болевую симптоматику).

Также доказательствами активного участия опиоидной системы в плацебо-анальгезии служат ПЭТ-исследования головного мозга. Так у пациентов, получающих агонист опиоидных рецепторов ремифентанил , и пациентов из группы плацебо при проведении ПЭТ была выявлена активность в одних и тех же участках мозга, а именно в дорсолатеральной префронтальной коре (dPFC), передней поясной коре (ACC), островке (инсула) и прилежащем ядре (NAcc) (при этом ремифентанил вызывал гораздо более выраженную активность по сравнению с плацебо).

Кроме того, в экспериментах на мышах удалось установить, что плацебо-анальгезию индуцирует именно активация μ-рецепторов. Могло показаться, что холецистокинин просто подавляет функцию опиоидной системы, при этом не играя роли в формировании эффекта ноцебо. Однако в экспериментальной модели социального стресса («социального поражения», а проще говоря, ежедневного буллинга на протяжении определенного времени, чаще всего в течение 10 дней), созданной на мышах, обусловленная тревогой гипералгезия подавлялась путем приема ХЦК-2р антагониста (CI-988 ).

Следующая система, которой мы коснемся в рамках эффектов плацебо и ноцебо, будет каннабиноидная система . Прием нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) кеторолака в течение 2 дней с последующей заменой его на плацебо индуцирует анальгезию, которая не подавляется антагонистом опиоидных рецепторов налоксоном, тогда как антагонист каннабиноидных рецепторов (CB-antagonist) римонабант полностью элиминирует эффект плацебо.

Функциональная миссенс-мутация гена Pro129Thr , кодирующего FAAH (амидо-гидролаза жирных кислот) — основной фермент, деградирующий эндогенные каннабиноиды, — активировала плацебо-анальгезию так же, как плацебо-индуцированная μ-опиоидная нейротрансмиссия.

Также в создании эффекта плацебо участвует дофаминергическая система. Плацебо-анальгезия сопровождается увеличением связывания дофамина с D2/D3-рецепторами и эндогенных опиоидов с u-рецепторами, наблюдаемым в прилежащем ядре, тогда как инактивация данных рецепторов проявляется ноцебо-гипералгезией.

Схожим образом, когда плацебо дают пациентам с болезнью Паркинсона, дофаминовые рецепторы активируются одновременно в вентральном (NAcc) и дорсальном стриатуме. Учитывая возникающую в результате приема плацебо стимуляцию NAcc, можно предположить вовлечение системы вознаграждения в создание эффекта плацебо.

Проведенный метаанализ по исследованиям активности определенных участков мозга с использованием визуализирующих методов (ПЭТ или фМРТ) и корреляции этого с плацебо-анальгезией продемонстрировал следующее: при ожидании анальгезии от приема плацебо наблюдалась повышенная активность в зонах передней опоясывающей извилины, прецентральной и латеральной префронтальной коры и околоводопроводного серого вещества, и, наоборот, снижение активности наблюдалось в зонах медиальной и задней опоясывающей коры, верхней височной и прецентральной извилины, переднего и заднего островка, ограды и скорлупы, таламуса и хвостатого ядра.

ММеханизмы формирования плацебо

Как уже говорилось ранее, в формировании эффекта плацебо участвуют два процесса: обучение и ожидание. Оба эти механизма редко обходятся друг без друга, но иногда одно явление превалирует над другим. Обучение и последующее внушение положительного/негативного ожидания может идти косвенно через других людей, через средств массовой информации и т. д. К примеру, одной из форм обучения является социальная пропаганда.

При головной боли, вызванной гипобарической гипоксией, плацебо-анальгезия, наступившая в результате социальной пропаганды, напоминала эффект приема аспирина, когда как активированная социальной пропагандой ноцебо-индуцированная головная боль сопровождается повышенной экспрессией простагландинов.

Рассмотрим вышеописанный эффект такой пропаганды на следующем примере. Распространение среди отдельной группы негативного ожидания приводит к эффекту ноцебо в виде формирования оправдания такого ожидания, что было продемонстрировано в исследовании, в ходе которого, где люди, поделенные на 2 группы, поднимались на высоту 3,5 тысяч м. В первой группе (ноцебо-группа — 36 человек) был индуцирован механизм социальной пропаганды, что проявлялось возникновением у них головной боли во время подъема, вторая группа же группа являлась контрольной (38 человек).

Методика постановки этого эксперимента довольно-таки интересна: сначала «заражали» ожиданием выраженной головной боли одного человека (впоследствии он стал триггером), при этом экспериментаторы заявляли ему, что такая боль снимается аспирином. После этого у человека развивалась головная боль, он принимал аспирин и подавлял ее.

Также исследователи сообщили о возможной головной боли и другим подопытным из ноцебо-группы, а за более полной информацией рекомендовали обратиться к первому человеку — триггеру. Через неделю ноцебо-группа и контрольная группа отправились в поход на высоту 3500 метров над уровнем моря. На высоте у ноцебо-группы чаще выявлялась головная боль, а уровни простагландинов, тромбоксана и кортизола в слюне были выше, чем в контрольной группе.

Далее в каждой из групп пациентов с головной болью разделили на 3 подгруппы: подгруппа, которой дали аспирин (аспирин-группа ), подгруппа, которой дали плацебо (плацебо-группа ) и подгруппа, находившаяся без лечения (группа без лечения ).

Что же получилось в итоге?

При сравнении уровней простагландинов, тромбоксана и степень выраженности боли в ответ на прием плацебо или аспирина были получены следующие результаты:

• В контрольной группе плацебо не оказало почти никакого влияния; аспирин, как и положено, снижал выраженность ГБ;
• В ноцебо-группе была продемонстрирована одинаковая эффективность как аспирина, так и плацебо.

Плацебо было эффективно в группе ноцебо, потому как возникшая боль и повышение простагландинов были обусловлены воздействием социальной ноцебо-пропаганды. Как плацебо, так и ноцебо могут быть обусловлены окружением и социальными взаимодействиями. Это важно учитывать также и при назначении обычных лекарственных препаратов.

В следующем эксперименте проверяли выраженность формирования послеоперационного болевого синдрома. Как видно из исследования, которое проводилось на мышах, проверка эффективности плацебо-эффекта не имела первостепенной значимости.

Однако в ходе исследования выяснилось, что тревога и недосып в предоперационном периоде в несколько раз увеличивали выраженность боли после операции, что в перспективе могло приводить к хронизации этой боли. Потенциальную роль в развитии данного эффекта приписывают преоптической аденозинергической системе A2 рецепторов в отношении оси «СОН-БОЛЬ».

Касательно хронических болей было проведено клиническое исследование 83 пациентов с поясничными болями, длящимися более 3-х месяцев. Критериями включения в эксперимент являлись следующие характеристики: возраст старше 18 лет, отсутствие хирургических операций на поясничном отделе позвоночника, отсутствие тяжелой фибромиалгии, переломов, новообразований, инфекций, дегенерации межпозвоночных дисков с возможностью возникновения травмы; исключался прием опиоидов менее чем за 6 месяцев до исследования. В исследовании не участвовали пациенты с тяжелыми психическими нарушениями и параличами, а также пациенты, склонные к самостоятельному прекращению приема препаратов.

Тяжесть боли оценивалась с помощью трех числовых рейтинговых шкал со значениями от 0 до 10 баллов: определялась максимальная, минимальная и обычная боль, а также комбинированный первичный результат — общий балл боли (среднее значение из трех шкал боли). Другим исходным результатом считалось снижение качества жизни, связанное с поясничной болью, которое было оценено при помощи опросника Roland-Morris.

Для исследования были случайно отобраны 97 взрослых, которые сообщали о стойких болях в пояснице в течение 3 месяцев и более, что было подтверждено сертифицированным специалистом в больнице. 83 человека завершили исследование. По сравнению с TAU (обычная лекарственная терапия) OLP (информированный прием плацебо) приводил к более выраженному снижению боли по каждой из трех 0-10-точечных числовых шкал и с умеренной или выраженной эффективностью по комбинированной шкале от 0 до 10 баллов (P 0,001). Также OLP в большей степени способствовал улучшению жизнедеятельности по сравнению с TAU (P, 0.001). Улучшение показателей инвалидности составило 2,9 (1,7-4,0) в группе OLP и 0,0 (-1,1 до 1,2) в группе TAU.

В ходе последующего исследования участники TAU получали плацебо-таблетки в течение 3 дополнительных недель. После перехода на OLP группа TAU продемонстрировала значительное снижение как боли (среднее значение по результатам трех шкал — 1,5; 0,8-2,3), так и дисфункции (3,4; 2,2-4,5).

Ярко заметен эффект внушения-обучения: несмотря на то, что пациенты знали о приеме плацебо, плацебо-анальгезия оказала лучшее действие, чем другие анальгетики. По-другому проявляется эффект плацебо, когда к пациенту не применяют прием обучения.

На первом графике — результат скрытого и открытого использования препарата. На втором — скрытая и открытая отмена диазепама. Это демонстрирует то, как ожидание тревоги от ложной отмены препарата приводит к проявлению этой тревоги и наоборот.

Интересно исследование, в ходе которого для подавления послеоперационной боли после экстракции третьего моляра пациентам проводилась либо скрытая внутривенная инъекция 6-8 мг морфина, либо открытая внутривенная инъекция плацебо-раствора на виду у пациента. Эффект открытого введения плацебо был сопоставим с эффектом морфина.

Другими словами, сказать пациенту, что вводится болеутоляющий препарат (который на деле является солевым раствором) столь же эффективно, как и инъекция 6-8 мг морфина. Это работает с различными болеутоляющими средствами, такими как морфин, бупренорфин, трамадол, кеторолак и метамизол.

Таким образом, даже для опиоидных анальгетиков важен эффект информирования пациента, формирующий у него эффект ожидания обезболивания. Исходя из вышеизложенных исследований, складывается впечатление, что плацебо — обязательно сознательное явление. Но так ли это на самом деле?

Некоторые исследования демонстрируют активацию плацебо и ноцебо на бессознательный стимул. Сильное заявление. Проверять мы его, конечно, будем.

В 2014 году Karin B. Jensen было проведено исследование, для участия в котором были отобраны 24 испытуемых (10 женщин и 14 мужчин). Исследование состояло из 2-х этапов. Первый этап заключался в демонстрации 2 лиц мужского пола, показ каждого из которых сопровождался определенной термической стимуляцией руки (температуру откалибровали как стимул «сильной боли» и «слабый болевой»).

На первом этапе лицо №1 сопровождалось слабым стимулом, в то время как на лицо №2 давался сильный стимул. Всего было произведено 50 стимулов — по 25 на каждое лицо, и так дважды в течение 10 минут (для того, чтобы удостовериться в запоминании стимула).

Второй этап отличался добавлением «контрольного» стимула в виде лица №3, а также «неосознанного» стимула — демонстрации определенного лица в течение 12 миллисекунд, в результате чего испытуемый не осознавал появление данной фотографии.

Каждая фотография сопровождалась одинаковым температурным стимулом с температурой, средней между сильным и слабым болевыми стимулами. Проводилось 60 стимулов, по 20 на каждое «лицо», трижды в течение 10 минут. Во время эксперимента испытуемых просили описывать полученную боль по шкале от 0 до 20, а также с помощью фМРТ выполнялось исследование активации зон мозга с регистрацией активности различных его зон.

Результаты эксперимента таковы: неосознанное ноцебо проявлялось большей болевой чувствительностью, нежели осознанное ноцебо, а неосознанный эффект плацебо был более выражен, чем осознанный, хотя оба различия не особо чувствительны.

Относительно данных фМРТ: эффект плацебо в обоих случаях ассоциировался с активацией rACC, но при бессознательном плацебо-эффекте наблюдалась выраженная активация орбитофронтальной коры (OFC).

При ноцебо-эффекте происходила активация ACC, билатеральной инсулы, таламуса и ствола мозга. При неосознанном ноцебо более выраженная активация по сравнению с осознанным наблюдалась в стволе мозга, таламусе, миндалевидном теле и гиппокампе. При исследовании неосознанного ноцебо-эффекта уровень активации правого миндалевидного тела положительно коррелировал с уровнем боли, у левого миндалевидного тела такой аналогии не наблюдалось.

Таким образом, исследования с использованием нейровизуализации демонстрируют, что лимбическая система и префронтальная кора активно вовлечены в обеспечение эффектов плацебо и ноцебо. Доказательством того будут состояния, при которых вследствие нарушений деятельности префронтальной коры эффект плацебо не способен активироваться.

У всех исследований из рассмотренных нами выше можно определить следующие минусы:

1. Субъективность;
2. Малая подборка;
3. Сложность проведения в повседневной практике:

• Необходимо предугадать развитие эффекта плацебо/ноцебо;
• Ограниченный контингент пациентов и виды патологий и т. д.

И, тем не менее, плацебо и ноцебо работают!

Редакция: Елена Бреславец

Здоровье

Может ли только новость о том, что у вас рак, убить вас? В 1992 году был зарегистрирован случай, произошедший с мужчиной, которому диагностировали рак и сказали, что ему осталось жить не больше нескольких месяцев. Однако, после его смерти, вскрытие показало, что опухоль в печени не выросла, а врач считает, что он умер не от рака. Так возможно ли, что ожидание смерти могло привести к печальному исходу?

Этот случай может стать крайним примером так называемого эффекта "ноцебо" – противоположности эффекта плацебо , который возникает, когда люди считают, что болезнь или побочный эффект является реальным. В то время, как безобидная сахарная таблетка (плацебо) может заставить вас почувствовать себя лучше, предупреждение о вымышленных побочных эффектах может привести к тому, что вы их действительно почувствуете . Это является одной из распространенных проблем в фармацевтических испытаниях, а в исследовании 1980 года было обнаружено, что пациенты с проблемами сердца чаще страдали от побочных эффектов антикоагулянтов, если их сначала предупреждали о побочных эффектах лекарств.

Эффект ноцебо также может стать чрезвычайно заразным. В 1962 году, 62 рабочих с фабрики по пошиву одежды в США внезапно стали испытывать головную боль, тошноту и сыпь, и во вспышке обвинили насекомых, прибывших с новой партией ткани. Однако, никаких насекомых не нашли, а массовое психогенное заболевание такого рода возникает во всем мире, как правило, поражая близкие сообщества и распространяясь быстрее среди женщин, которые наблюдали за тем, как кто-то страдал от этого заболевания.

Как работает эффект ноцебо?

До этих пор, мы мало что знали о том, как работает эффект ноцебо. Однако, последнее время, некоторые ученые начинают делать на этом поприще успехи. Исследование, проведенное профессором Оксфордского Университета Ирэн Трейси (Irene Tracey), показало, что добровольцы чувствуют боль от эффекта ноцебо , о чем свидетельствовала активность мозга на сканере МРТ. Это подтверждает, что, по крайней мере, на неврологическом уровне, эти добровольцы действительно отвечали на боль. Фабрицио Бенедетти (Fabrizio Benedetti) из Университета Турина и его коллеги смогли определить одно из нейрохимических веществ, которое ответственно за превращение ожидания боли в настоящую боль . Это вещество называется холецистокинин, и оно передает сообщения между нервными клетками. Когда это вещество блокируют лекарствами, пациенты не чувствуют боли от эффекта ноцебо, несмотря на тревожность.

Эти выводы не только позволяют немного понять неврологию эффекта ноцебо, но могут также найти применение в медицине. Так, это может помочь в разработке методов, которые устраняют последствия эффекта ноцебо от медицинских процедур, а также способов лечения боли и тревоги.

Выводы профессора Трейси демонстрируют то, как проявляется эффект ноцебо. Исследователи наблюдали за уровнем боли у участников, которым дали сильные опиоидные обезболивающие. Они обнаружили, что когда участникам сообщали о том, что время действия лекарства истекло, уровень боли у них возвращался к тому уровню, который был у добровольцев до того, как им дали лекарство. Это означает, что отрицательные ожидания человека могут ослабить эффективность лечения , а докторам следует лечить не только физические симптомы их пациентов, но и их предубеждения.

Сегодня, многие относительно новые, загадочные болезни характеризуются всего лишь рядом жалоб. Аллергия, пищевая непереносимость, боль в спине могут стать физиологическими болезнями у некоторых и состоянием, вызванным эффектом ноцебо.

Все это говорит о том, что стоит подумать, прежде чем рассматривать что-то в качестве болезни, а предупреждения, которые сопровождают лекарства, должны быть предельно точными, а не расплывчатыми и общими.

Доктора Лиссы Ранкин на TEDx, никогда не поздно спокойно и внимательно послушать / посмотреть / прочесть в этом тексте сейчас. В нем описаны с точки зрения науки механизмы чудесного самоисцеления от любых болезней (включая рак на последней стадии) или внезапной смерти от “сглаза”.

Зожник приводит текст этого важного выступления Лиссы (с подзаголовками, редактурой, ссылками и картинками).

Может ли сознание исцелить тело? И если да, то имеются ли доказательства, чтобы убедить врачей-скептиков вроде меня? Эти вопросы двигали мои исследования последних лет. И я сделала открытие, что научные круги, медицинские учреждения за последние 50 лет доказали, что сознание может исцелить тело. Это называется «эффект плацебо».

Наука – о самоисцелении

Мы десятилетиями пытались его перехитрить. Эффект плацебо - заноза в теле медицинской практики. Это неприятная правда, которая стоит между внедрением
новых видов лечения, новых хирургических методов в медицинской практике.

Но я думаю, что это скорее хорошая новость, потому, что это железное доказательство того, что тело содержит внутренние механизмы восстановления, приводящие к тому, что с телом случается немыслимое.

Если вам кажется это удивительным, и вам тяжело поверить в самоисцеление,
вам стоит посмотреть The Spontaneous Remission Project , базу данных составленную Institute of Noetic Sciences (Институтом абстрактных наук). Это более 3 500 случаев, описанных в медицинской литературе, пациентов, выздоровевших после так называемых, «неизлечимых» болезней.

Вы будете потрясены, если взглянете на эту базу данных. В ней - всё: четвертая стадия рака исчезла без лечения, ВИЧ-позитивные пациенты стали ВИЧ-негативными, сердечная, почечная недостаточность, диабет, гипертония, заболевания щитовидной железы, автоиммунные заболевания исчезли.

Случай “мистера Райта”

Это известный случай, изученный в 1957 году, с которым вы могли наверняка встречаться в русскоязычном интернете. У больного так называемого “мистера Райта” (судя по источникам, имя пациента – условное, – прим. Зожника ) была запущенная форма лимфосаркомы. Дела пациента шли не очень хорошо, времени у него оставалось мало: опухоли размером с апельсин в подмышках, на шее, в грудной и брюшной полостях. Печень и селезенка были увеличены, в легких набиралось по 2 литра мутной жидкости каждый день, их нужно было дренировать, чтобы он мог дышать.

Но мистер Райт не терял надежды. Он узнал о замечательном лекарстве “Кребиозен” и умолял своего доктора: «Пожалуйста, назначьте мне Кребиозен, и все наладится».
Его лечащий врач доктор Уэст не мог этого сделать по причине новизны и недостаточной изученности нового лекарства. Но мистер Райт был настойчив и не сдавался, он продолжал клянчить лекарство, пока доктор не согласился назначить Кребиозен.

Демонстрация за скорейшее распространение нового чудесного лекарства от рака – Кребиозен, оказавшегося после испытаний пустышкой.

Он назначил дозу на пятницу следующей недели. Надеясь, что мистер Райт не дотянет и до понедельника. Но к назначенному часу тот был на ногах и даже прогуливался по палате. Пришлось давать ему лекарство.

Через 10 дней опухоли Райта уменьшились вдвое от прежнего размера. Прошла еще пара недель после начала приема Кребиозена и они совсем исчезли. Райт танцевал от радости как сумасшедший и верил, что Кребиозен - чудесное лекарство, которое вылечило его!

Так продолжалось целых два месяца, пока не вышел полный медицинский отчет о Кребиозене, в котором говорилось, что лечебный эффект этого препарата не доказан. Мистер Райт впал в депрессию, и рак вернулся.

Доктор Уэст решил схитрить и объяснил своему пациенту: «Тот Кребиозен был недостаточно хорошо очищен. Он был плохого качества. Но сейчас у нас есть сверхчистый, концентрированный Кребиозен. И это то, что надо!»

Затем Райту сделали инъекцию плацебо. И его опухоли снова исчезли, а жидкость из легких ушла. Больной снова стал веселиться . Все 2 месяца до тех пор, пока Медицинская Ассоциация Америки все не испортила, опубликовав общенациональный отчет, который определенно доказывал, что Кребиозен бесполезен.

Через два дня после того, как Райт услышал эту новость, он умер. Умер, несмотря на то, что за неделю до смерти сам управлял собственным легкомоторным самолетом!

«Ноцебо» – противоположность плацебо

Вот еще один известный медицине случай, который выглядит как сказка. Родились три девочки. Роды принимала акушерка, в пятницу 13-го и она стала утверждать, что все дети, рожденные в этот день, подвержены порче. «Первая, - сказала она, - умрет до своего 16-летия. Вторая - до 21 года. Третья - до 23 лет».

И, как выяснилось позже, первая девочка умерла за день до своего 16-летия, вторая - до 21 года. А третья, зная, что случилось с двумя предыдущими, за день до своего 23-го дня рождения попала в больницу с гипервентиляционным синдромом и спрашивала врачей: «Я ведь выживу?» Той же ночью она умерла.

Эти два случая из медицинской литературы - отличные примеры эффекта плацебо и его противоположности - ноцебо.

Когда мистера Райта вылечила дистиллированная вода - это хороший пример эффекта плацебо. Вам предлагают инертную терапию - и она каким-то образом работает, хотя никто не может этого объяснить.

Эффект ноцебо - противоположный . Эти три девочки, которых «сглазили» - яркий тому пример. Когда разум верит, что что-то плохое может случиться, это становится реальностью.

Измеримые результаты действия плацебо

Медицинские издания, журналы, Новый Английский Медицинский журнал, журнал Медицинской Ассоциации Америки, - все они полны свидетельств эффекта плацебо.

Когда людям говорят, что им дают эффективное лекарство, но вместо этого вводят инъекции физраствора или дают пилюли с обычным сахаром, это часто оказывается даже более эффективно, чем настоящая хирургия. В 18-80% случаев люди выздоравливают!

И дело тут не только в том, что им кажется, что они чувствуют себя лучше. Они на самом деле чувствуют себя лучше и это измеримо. С помощью современных приборов мы можем наблюдать, что происходит в телах пациентов, принявших плацебо. Их язвы затягиваются, симптомы воспаления кишечника уменьшаются, бронихолы - расширяются, а клетки начинают выглядеть иначе под микроскопом. То, что это происходит, легко подтвердить.

Мне нравятся исследования Рогейн. Есть группа лысых парней, вы даете им плацебо – и у них начинают расти волосы.

Или обратный эффект. Вы даете им плацебо, называете это химиотерапией – и людей начинает рвать, у них выпадают волосы!

Доктор и медработники – это тоже плацебо (или ноцебо)

Но действительно ли к этим результатам приводит только лишь сила позитивного мышления? Нет, считает ученый из Гарварда Тэд Каптчук. Он считает, что самое существенное – это уход и забота, обеспечиваемые медработником, влияют больше, чем позитивное мышление. В некоторых исследованиях говорится, что на самом деле доктор – это плацебо.

Тэд Капчук наблюдал пациентов, которые получали плацебо в качестве лечебной терапии. И он говорил им: «Это плацебо и в нем нет ничего, нет активного вещества». Но они все равно выздоравливали. Большинство, как и допускал Каптчук, благодаря заботе и уходу, они хотели и они делали что-то и чувствовали, что о них заботятся.

У тела имеется естественный внутренний механизм восстановления, но научная база доказывает, что нужна забота и уход медработника, вроде целителя, для облегчения процесса.

Нелегко справиться с болезнью в одиночку и есть большая разница, когда кто-то поддерживает эту уверенность. Но проблема в том, что доктор может быть как плацебо, так и ноцебо.

Что пациентам нужно от нас, медработников? Им необходимо, чтоб мы были силой исцеления, а не страха или пессимизма. Потому когда доктор говорит: «У вас неизлечимая болезнь, вы обречены принимать эти лекарства всю оставшуюся жизнь». Или “У вас рак. Вам осталось жить 5 лет». Это все равно как та акушерка сказала тем трём новорождённым, что их сглазили.

Как врачи, мы хотим быть реалистами, понимаете? Когда мы даём людям информацию, которую, мы полагаем, им стоит знать, но в действительности мы можем навредить.

Вместо этого врачам стоит уподобиться доктору Уэсту – даём дистиллированную воду. «Мистер Райт, я обещаю, это поможет вам».

Пирамида здоровья

О чем свидетельствуют эффекты плацебо и ноцебо в чистом виде? Можем ли мы что-то сделать без клинических испытаний?

Моя гипотеза говорит: чтобы исцелять себя, чтобы быть оптимально здоровым, нам нужно не просто хорошая диета, регулярные упражнения, высыпаться, принимать витамины, следовать назначениям врача. Это всё хорошо, критично и важно.

Но также я убедилась, что нам нужны здоровые отношения, здоровая рабочая обстановка и творческая жизнь, здоровая духовная жизнь, здоровая сексуальная жизнь, финансовое здоровье, окружающая среда. Наконец, мы нуждаемся в здоровом рассудке .

Я так хотела доказать это, что нашла литературу и обширные данные, которые доказывали, что всё это существенно и изменили моё мнение. Я собрала их в моей грядущей книге «Разум превыше медицины: учёные доказали, ты исцеляешь себя».
Хочу представить вам ключевые аспекты этого. Как вам видно из всей этой пирамиды здоровья все грани построены на фундаменте, который я назвала внутренний фитиль.

Для меня важна ваша подлинная часть, которая знает, что есть истинно для вас. Это желание донести правду до вас может не касаться вашей жизни, и камни в пирамиде вашего здоровья могут быть не сбалансированы.

Я разместила тело и физическое здоровье сверху пирамиды. Потому, что это самое непрочное, самое шаткое, наиболее легко поддающееся разрушению, если что-то в вашей жизни складывается плохо. Из медицинских данных я обнаружила, что отношения имеют значение. Люди с крепким кругом общения имеют вполовину меньше сердечных болезней, в сравнении с теми, кто одинок.

Семейные пары имеют вдвое больше шансов прожить дольше , чем не состоящие в браке. Исцеление своего одиночества – это самая важная профилактическая мера, которую можно предпринять для своего тела. Это действенней, чем бросить курить или делать зарядку.

Духовная жизнь имеет значение . Прихожане церквей живут в среднем на 14 лет больше.

Работа имеет значение . Можно до смерти заработаться. В Японии это называется кароши. Смерть от переутомления на работе. Пережившие кароши, могут подавать иск о возмещении ущерба. И не только в Японии, очень часто такое происходит в США, но мы не получаем компенсации за это. Согласно исследованию, люди, которые не берут отпусков, в 3 раза чаще страдают сердечными заболеваниями.

Счастливые люди живут на 7-10 лет дольше , чем несчастные, а вероятность сердечных заболеваний для оптимиста на 77% меньше, чем для оптимиста.

Как это работает?

Что такого случается в мозгу, что изменяет тело? Вот это изумляет меня. Я обнаружила, что мозг общается с клетками тела посредством гормонов и нейротрансмиттеров. Например, негативные мысли и убеждения мозг определяет как угрозу.

Вы одиноки или пессимист, что-то не так на работе, проблемные отношения и миндалина кричит: «Угроза! Угроза!» Включается гипоталамус, затем гипофиз, который сообщается с надпочечниками, которые начинают выплёскивать гормоны стресса-кортизол, норадреналин, адреналин. Включается, как её называет Уолтер Кеннет из Гарварда, реакция стресса. Что включает симпатическую нервную систему, приводит вас в состояние «бей или беги», которое защищает, если вы бежите от горного льва.
Но в повседневной жизни, в случае угрозы возникает та быстрая стрессовая реакция, которая должна отключаться, когда опасность миновала. Но в нашем случае этого не происходит.

К счастью, есть противовес в механизме релаксации, который описал Герберт Бенсон из Гарвардского университета. И когда меняется направление, стрессовая реакция выключается, и включается парасимпатическая нервная система, исцеляющие гормоны, такие как окситоцин, допамин, окись азота, эндорфины, наполняют тело и очищают каждую клеточку .

Наиболее удивительно что естественный механизм самовосстановления включается только когда нервная система расслаблена. Поэтому в стрессовой ситуации все механизмы самозащиты не включаются. Тело слишком занято, пытаясь бороться или бежать, а не исцелять.

Когда ты задумываешься об этом, ты спрашиваешь себя: как я могу изменить баланс своего тела?

Один отчёт показывает, что в среднем каждый день у нас более 50 стрессовых ситуаций. Если вы одиноки, в депрессии, недовольны своей работой, или у вас плохие отношения с партнёром, число как минимум удваивается.

Поэтому реакция релаксации, как считают исследователи объясняет эффект плацебо. Поэтому, когда вы принимаете новое чудесное лекарство, вы не знаете, плацебо это или нет. Таблетка запускает механизм релаксации, сочетание позитивного настроя и должной заботы медработника расслабляет нервную систему.

И тогда включается тот естественный механизм самоисцеления. К счастью, вам не надо участвовать в клинических испытаниях, чтобы включить процесс релаксации. Есть много простых и приятных способов запустить механизм релаксации. И это доказано исследованиями.

• медитировать,
• творчески выражать себя,
• сделать массаж,
• заняться йогой или тайцзи,
• выйти погулять с друзьями,
• заняться любимым делом,
• сексом,
• можно посмеяться,
• сделать зарядку,
• поиграть с животными.

Я прошу обдумать вашу собственную пирамиду здоровья . Какие кирпичики не сбалансированы в ней? Каждый из кирпичиков может быть фактором, создающим стрессовую ситуацию или релаксацию. Как увеличить количество релаксаций в вашем теле?

И самое важное: что необходимо вашему телу, чтобы исцелять себя? Какое предписание вам необходимо? Хватит ли у вас смелости признать правду, что ваш внутренний источник уже знает?

Я думаю, что наша система здравоохранения – в ужасном состоянии, в основном потому что мы забыли о способности тела исцелять. Медицинские учреждения слишком высокомерны. Мы привыкли думать, что со всеми современными технологиями, всеми знаниями прошлых столетий, мы овладели природой и отказываемся думать, что природа иногда может быть лучше нашей медицины.

Мы должны принять ответственность за своё тело, ваше сознание обладает огромной силой, взаимодействовать с телом и исцелять его. Всё начинается с вас.
Будьте любовью, которую вам хочется видеть в здравоохранении.

И я верю, чудеса случатся. Как только вы это сделали, высвободился окситоцин, допамин, началось самоисцеление.

Ноцебо-эффект или ответ - это ухудшение состояния пациента, возникающее вследствие назначения ему инертного вещества (но- цебо, или негативного плацебо) и одновременного убеждения, что его состояние после этого ухудшится.

Однако, в настоящее время описаны подобные ноцебо-эффекты и без назначения инертных веществ. C ноцебо и/или ноцебо-подобными эффектами мы постоянно сталкиваемся как жизни, так и в клинической практике. Например, при постановке диагноза тяжелого заболевания состояние пациента может ухудшиться из-за его негативных ожиданий о неутешительности дальнейшего прогноза. Также эти эффекты могут возникнуть при потере доверия к лечащему доктору, медицинскому персоналу. Другим примером может быть повышенное беспокойство западного общества о своем здоровье, в этом случае настойчивые предупреждения средств массовой информации оказывают существенное влияние на возникновение симптомов того или иного заболевания у многих людей. Так, результаты недавно проведенного исследования головной боли, возникающей при пользовании мобильными телефонами, показали, что электромагнитное излучение от мобильных телефонов не оказывает никакого влияния на появление этого симптома. И авторы заключили, что эта головная боль возникала исключительно вследствие ноцебо-эффекта (Oftedal G., Straume A., Johnsson A., Stovner L. J., 2007). Было показано, что при заболеваниях, в патогенезе которых большое значение имеет психологический компонент, например синдром раздраженного кишечника, ноцебо- эффекты представлены довольно часто (Price D. D., Craggs J., Nicholas Verne G. et al., 2007). И наконец, такая модель поведения, как избегание боли, может рассматриваться в качестве ноцебо-подобного эффекта, т.к. страх боли может сам по себе вести к ее возникновению или ухудшению CVlaeyen J. W., Linton S. J., 2000; Leeuw M., Goossens M. E., Linton S. J., 2007).

Изучение нейробиологических механизмов ноцебо-эффекта затруднено по этическим причинам, т.к. убеждение пациента в том, что ему станет хуже, приводит к реальному ухудшению его состояния. Используя экспериментальный подход, ученые провели нейровизуа- лизационное исследование, результаты которого позволили сделать вывод о том, что негативные ожидания потенцируют болевые ощущения посредством активирования специфических зон головного мозга (префронтальная кора, островок, передняя поясная кора) (Ploghaus A., Tracey I., Gati J. S. et al., 1999; Sawamoto N., Honda M., Okada T. et al., 2000; Porro С. A., Baraldi P., Pagnoni G., et al., 2002; Koyama T., McHaffie J. G., Laurienti P. J., Coghill R. S., 2005; Lorenz J., Hauck M., Paur R. С. et al., 2005; KeltnerJ. R., Furst A., Fan С. et al., 2006). B другом недавнем исследовании было показано, что ожидание определенного уровня интенсивности боли способно изменять степень интенсивности воспринимаемой боли через активацию различных зон в головном мозге. Ученые, использовав 2 визуальных стимула, каждый из которых сопутствовал одному из двух наносимых термальных раздражителей (48C и 47C), выявили, что участники отмечали более сильные болевые ощущения, когда термическому раздражителю предшествовал визуальный стимул высокой интенсивности. При сканировании мозга участников также были идентифицированы статистически значимые различия в активации нейронов ипсилатеральной каудальной передней поясной коры, головки хвостатого ядра, мозжечка и контралатерального клиновидного ядра.

Таким образом, эти нейровизуали- зационные исследования показали, что ожидание болевых стимулов как низкой, так и высокой интенсивности сильно влияли на интенсивность воспринимаемой боли и на активацию специфических зон мозга. Эти исследования касались только негативных ожиданий (не было назначено никаких нейтральных веществ), и полученные эффекты следует отнести к ноцебо-подобным.

Как было замечено выше, исход лечения может меняться в зависимости от ожиданий пациента. Например, в анестезиологической практике было показано, что вербальное убеждение способно реверсировать эффект оксида азота, т.е. из обезболивающего он может превратиться в средство, вызывающее боль. Здесь мы сталкиваемся с феноменом ноцебо-гиперальгезии, который по своей сути противоположен плацебо-анальгезии и при котором ожидание усиления боли играет ключевую роль. Чтобы получить эффект ноцебо-гипе- ральгезии, нужно назначить нейтральное лечение, сопровождающееся вербальным убеждением об усилении боли. B одном исследовании (Benedetti F., Amanzio M., 1997) для купирования симптомов ноцебо-гиперальгезии после оперативных манипуляций пациентам был назначен проглумид, неселективный антагонист рецепторов холецистокинина. Было показано, что проглумид способен предотвращать появление симптомов ноцебо-гиперальгезии посредством воздействия на рецепторы холецистокинина, и этот эффект дозозависим. B то время как низкая доза вещества (0.05 мг) оказалась неэффективной, повышение ее до 0.5 и 5 мг вызывало обезболивающий эффект. Поскольку рецепторы холецистокинина участвуют в механизме возникновения тревожности, было сделано предположение, что проглумид может влиять на тревожные мысли по поводу наступления боли (Benedetti F., Amanzio M., 1997; Benedetti F., Amanzio M., Casadio С. et al., 1997). Этот эффект не устранялся с помощью на- локсона, т.е. не был связан с воздействием на опиоидные рецепторы. B другом экспериментальном исследовании ученые обнаружили, что назначение нейтрального лекарства с одновременным вербальным убеждением об усилении боли вызывало гиперальгезию и гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Как ноце- бо-индуцированная гиперальгезия, так и гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковая активность купировались введением диазепама, агониста бензодиазепиновых рецепторов, что предполагает вовлечение в данный механизм тревожности. Напротив, назначение неселективного антагониста рецепторов холецистокинина - проглумида позволяло купировать симптомы ноцебо-гиперальгезии полностью, но никак не влияло на активность гипоталамо-гипофизарно-над- почечниковой оси. Это позволило сделать вывод о специфичности холецистокинина в механизме возникновения компонента гипе- ральгезии при ноцебо-ответе. И диазепам, и проглумид не влияли на исходный уровень боли вследствие их действия исключительно на ноцебо-индуцированную гиперальгезию. Этиданные обнаруживают тесное взаимодействие между компонентами ноцебо-гиперальгезии и тревожности, а также показывают, что проглумид не влияет на тревожность в процессе ожидания предстоящей боли, как постулировалось прежде (Benedetti F., Amanzio M., 1997; Benedetti F., Amanzio M., CasadioC. etal., 1997),алишь прерываетхолецистокининергическую связь между тревожностью и болью (Colloca L., Benedetti F., 2007).

Сегодня ученые уже пришли к заключению, что феномен плацебо- анальгезии опосредуется выделением эндогенных опиоидов при не- которыхусловиях (Amanzio M., Benedetti F., 1999; Zubieta J. K., Bueller J. A., Jackson L. R. et al., 2005). Полученные данные о вовлечении холецистокинина в механизм возникновения ноцебо-гиперальгезии позволяют предположить, что рпиоидоергическая и холецистокини- нергическая системы могут активироваться за счет противоположных ожиданий, анальгезии и гиперальгезии соответственно. Такой взгляд на нейрохимию феноменов плацебо и ноцебо, при котором две противоположные медиаторные системы активируются противоположными ожиданиями о боли, также является подтвержденным и другими исследованиями (Hebb A. L. 0., Poulin J-F., Roach S. P. et al., 2005; Benedetti F., 1997).

Интересно, что проноцицептивное и антиопиоидное действие холецистокининергической системы было обнаружено и в стволе головного мозга. Например, было показано, что холецистокинин способен блокировать эффект опиоидной анальгезии, действуя на уровне ростральных вентромедиальных отделов продолговатого мозга - зоны, играющей ключевую роль в модуляции боли (Mitchell J. M., Lowe D., Fields H. L., 1998; Heinricher M. M., McGaraughty S., Tortorici V., 2001). Было также обнаружено, что холецистокинин может активировать нейроны, облегчающие передачу болевых сигналов в этой же зоне продолговатого мозга (Heinricher M. M., Neubert M. J., 2004). Эти данные могут служить руководством к дальнейшему изучению механизмов, лежащих в основе ноцебоиндуцированной и тревожноиндуцированной гиперальгезии.

Результаты одного из исследований показали, что ноцебо-убеж- дение об усилении боли способно вызывать в ответ как гиперальге- зию, так и аллодинию. Используя уже накопленные знания об эффекте плацебо, группа ученых (Colloca L., Sigaudo M., Benedetti F., 2008) провела исследование роли обучения в формировании ноце- бо-эффекта при помощи выработки условных рефлексов. Чтобы это осуществить, здоровые испытуемые перед нанесением тактильных и низко-интенсивных болевых стимулов подвергались вербальному убеждению об усилении боли. Эта ноцебопроцедура проводилась также после предварительной выработки условных рефлексов, во время которой два разных условных визуальных стимула ассоциировались либо с наличием, либо с отсутствием боли. Восприятие боли оценивалось с помощью шкалы от 0 до 10, где 0 означал отсутствие боли, а 10 - невыносимую боль. Результаты исследования показали, что при использовании вербального убеждения без предварительной выработки условных рефлексов тактильные стимулы воспринимались как болевые, а болевые стимулы низкой интенсивности - как такие же более высокой интенсивности. После выработки условных рефлексов наблюдали такой же эффект.

Таким образом, в отличие от плацебо-анальгезии, при которой после выработки условных рефлексов наблюдается более выраженный эффект по сравнению с таковым при вербальном убеждении, при ноцебо-гиперальгезии обучение оказывается менее значимым. Обобщив полученные результаты, ученые сделали вывод, что ноце- бо-ответ может вызывать как гиперальгезию (повышение чувствительности к боли), так и аллодинию (ощущение боли в ответ на неболевую стимуляцию). Обучение при ноцебо-гиперальгезии является менее значимым по сравнению с его ролью в эффекте плацебо-аналь- гезии (Colloca L., Sigaudo M., Benedetti F., 2008).

Концепция ноцебо и ноцебо-подобных эффектов связана с негативными ожиданиями от исхода лечения. Было показано, что тревога, ассоциированная с ожиданием предстоящей боли при ноцебо-гиперальгезии, активирует холецистокининергические системы, которые в свою очередь облегчают передачу болевых сигналов в головном мозге. Обобщая полученные данные, можно сделать заключение, что плацебо-ноцебофеномен представляет собой пример того, как позитивные и негативные ожидания о боли влияют на разные нейрохимические системы: в первом случае это эндогенная опиоидная система, а во втором - холецистокининергическая. Баланс между этими двумя системами определяет, хорошо или плохо пациент будет переносить болезненные процедуры, а также позволяет прогнозировать его ответ на лечение (Colloca L., Benedetti F., 2007).